Еліс, знову покинута співробітниками гіганта «Амбрелла», отримує повідомлення від могутньої машини «Червона королева». Штучний інтелект говорить з нею як живий і запевняє, що відтепер він — прихильник звичайних людей, які зуміли вижити після зомбі-епідемії. Проте, «Червона королева» не може перестати виконувати накази босів «Амбрелли», а плани у них найжорстокіші — покінчити з людством і знайти для Землі нових жителів. Для того, щоб переналаштувати машину, «Червона королева» радить Еліс повернутися в «Вулик», де і починалися її пригоди. Саме тут зберігається протиотрута, розпорошивши яку, Еліс зможе знищити всіх, заражених вірусом. Але на це у героїні є тільки 48 годин.