Уже 10 років головний герой намагається забути про своє непросте минуле і викинути з голови думки про війну. Незважаючи на ці спроби, прожиті моменти досі крутяться у нього в думках: загибель друзів, боротьба з бандитами. Внутрішні переживання доставляють стільки моральних страждань, що головний герой фільму «Рембо 5: Остання кров» починає ходити до «мозгоправа», сподіваючись, що допомога професійного психотерапевта стане бажаним рятуванням від обтяжуючих думок. Але навіть такий підхід не дає потрібних результатів. Незважаючи на внутрішні роздирання, Рембо намагається вести спокійний спосіб життя. Він більше не лізе в колотнечі й мешкає на віддаленому від цивілізації ранчо, де розводить коней. Однак старі вороги нашого героя не мають наміру відмовлятися від затії розправитися з ним, адже свого часу він доставив їм величезна кількість турбот...