Події розгортаються через пів року після того, як легендарний лондонський детектив Шерлок Голмс трагічно загинув разом зі злісним професором Джеймсом Моріарті у річці біля водоспаду у Швейцарії. Джон Ватсон, який дивом вижив, отримавши від свого друга велику спадщину, перебирається в Піттсбург, де береться очолити клініку для лікування пацієнтів з найбільш рідкісними та незвичайними захворюваннями. В ході своєї медичної практики Ватсон неодноразово стикається зі своїм детективним минулим і знаходить докази того, що Моріарті може бути все ще живим...