Нейтан Дрейк — молодий вуличний злодій та авантюрист, який виріс у бостонському сирітському притулку разом зі старшим братом Семюелом, якого не бачив багато років. Якось познайомившись у барі з досвідченим мисливцем за старовинними предметами Віктором Салліваном, він вирушає на пошуки скарбу португальського мореплавця Фернана Магеллана та отримує шанс знайти давно зниклого брата. У ході своїх пригод головний герой змушений протистояти жорстокому та впливовому Сантьяго Монкаде, який також претендує на легендарний скарб...